什么是醫(yī)藥中間體
醫(yī)藥中間體是一些用于原料藥合成工藝過程中的一些化工原料或化工產(chǎn)品，不需要原料藥的生產(chǎn)許可證，在普通的化工廠即可生產(chǎn)，只要達到一些的級別，即可用于原料藥的合成。根據(jù)對最終原料藥質(zhì)量的影響程度，可分為非GMP中間體和GMP中間體。非GMP中間體是指原料藥起始物料之前的醫(yī)藥中間體；GMP中間體指在GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）要求下生產(chǎn)的醫(yī)藥中間體，即原料藥起始物料之后的、在原料藥合成步驟中產(chǎn)生的、在成為原料藥前還會經(jīng)歷進一步的分子變化或者精制的一種物質(zhì)。
幾款重要的醫(yī)藥中間體
1、1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇
非甾體消炎藥物萘普生有多種合成方法，其中羰基化合成路線地高選擇性、環(huán)境友好性，使得羰基化合成地非甾體消炎藥優(yōu)于傳統(tǒng)地路線。羰基化合成萘普生地關(guān)鍵中間體就是1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇。國內(nèi)湖南大學(xué)以2-甲氧基萘為原料，采用1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲鹽酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常壓下鈀多相催化加氫還原，經(jīng)過1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中間產(chǎn)物最終得到產(chǎn)品。
2、4-丙硫基鄰苯二胺
4-丙硫基鄰苯二胺是高效廣譜驅(qū)蟲藥物阿苯達唑地關(guān)鍵中間體，阿苯達唑是20世紀80年代末才上市地新藥，對人體和動物毒性低，是苯并咪唑類藥物中藥性最強地。以鄰硝基苯胺為原料，與硫氰酸鈉在甲醇存在下，經(jīng)過硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，然后還原得到4-丙硫基鄰苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺結(jié)構(gòu)上含有丙硫基，因此其還原成4-丙硫基鄰苯二胺是其中關(guān)鍵，國外研究采用鎳或鉑系金屬催化加氫技術(shù)都因為催化劑易中毒或者丙硫基易破壞而難以工業(yè)化;而水合肼還原易爆炸;因此最適合工業(yè)化生產(chǎn)以硫化鈉還原法來合成，盡管會產(chǎn)生一定含鹽廢水，但是技術(shù)可靠。另有報道國內(nèi)外研究一氧化碳催化劑還原法，但是離工業(yè)化尚有距離。
3、α-亞甲基環(huán)酮
α-亞甲基環(huán)酮是許多具有抗癌活**物地活性中心，其含有α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)屬于抗癌活性基團地隱蔽基團，成為合成很多重要環(huán)狀抗癌藥物地重要中間體。文獻報道合成路線有三，1)是環(huán)酮和甲醛地羥醛縮合;2)由Mannich反應(yīng)產(chǎn)生β-二烷基胺甲基環(huán)酮，產(chǎn)物胺或季銨鹽地熱分解產(chǎn)生α-亞甲基環(huán)酮;3)是環(huán)酮與草酸二乙酯縮合后，與甲醛反應(yīng)得到α-亞甲基環(huán)酮。國內(nèi)中科院廣州藥物研究所開發(fā)出分別以環(huán)戊酮、環(huán)已酮、異佛爾酮分別與草酸二乙酯反應(yīng)后，反應(yīng)產(chǎn)物再與甲醛一起反應(yīng)得到相應(yīng)地α-亞甲基環(huán)戊酮、α-亞甲基環(huán)已酮和α-亞甲基異佛爾酮等。其中第一步要在溶劑存在下反應(yīng)，溶劑一般選用二甲基亞砜和四氫呋喃等。
4、4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯
4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要地心腦血管疾病治療藥物尼伐地平地中間體，尼伐地平是由日本藤澤藥品公司開發(fā)，1989年上市地第二代鈣拮抗劑，是目前國際市場上主導(dǎo)地心腦血管疾病治療藥物，國內(nèi)尚沒有生產(chǎn)。以乙醛酸為原料與原甲酸三甲酯在濃硫酸存在下合成得到二甲氧基乙酸甲酯，后者與乙酸甲酯、甲醇鈉反應(yīng)得到4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。
5、C3-氯代頭孢烯酸
C3-氯代頭孢烯酸是重要頭孢菌素頭孢克洛中間體，頭孢克洛是由美國禮萊公司開發(fā)地第二代高效口服頭孢菌素，由于其療效明顯及口服優(yōu)勢，2001年在美國銷售額達到8000萬元以上，位居抗生素藥物第二。C3-氯代頭孢烯酸合成路線有兩種，1)是青霉素G鹽經(jīng)過氧化、酯化、擴環(huán)、還原、氧化、還原、氧化、去乙酰基、水解等多步合成，步驟太多，收率低;2)是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，7-ACA 在進行3-位地母核改造時，由于其7-位氨基和4-位羧基活性很高，首先要進行保護，4-羧基保護常用方法將其制成叔丁酯、二苯甲酯和對硝基芐酯;7-氨基地保護可采用苯氧甲基、芐基、以及三甲基氯甲硅烷等甲硅烷基化試劑保護。然后進行親核取代和還原反應(yīng)，首先通過含硫地親核試劑，如乙基黃原酸鹽、硫脲或硫醇對頭孢烷酸進行親核取代乙氧基團，再用鎳為催化劑氫化還原生成3-環(huán)外亞甲基頭孢烷酸;然后進行環(huán)外雙鍵地氧化及還原，氧化劑一般選用臭氧，其中關(guān)鍵要控制氧化深度，常用還原劑有亞硫酸氫鹽、二甲硫醚、二氧化硫及三甲基磷酸鹽等;第三步是氯代、脫保護基及水解反應(yīng)，氯化劑可選用SOCl2、PCl3、POCl3、COCl3或固體光氣等，可以氯代、脫酰、水解一步完成得到C3l氯代頭孢烯酸母核。
