基本信息

常用名 2-嗎啉代-8-苯基色酮

英文名 LY294002

CAS號(hào) 154447-36-6

2-嗎啉代-8-苯基色酮生物活性

描述 LY294002 是一種廣譜 PI3K 抑制劑，抑制 PI3Kα, PI3Kδ 和 PI3Kβ的 IC50 分別為 0.5, 0.57, 0.97 μM。 它也可抑制 CK2的活性，IC50 為 98 nM。

相關(guān)類別

信號(hào)通路 >> 自噬 >> 自噬

信號(hào)通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路 >> PI3K

研究領(lǐng)域 >> 癌癥

靶點(diǎn)

p110α:0.5 μM (IC50)

p110δ:0.57 μM (IC50)

p110β:0.97 μM (IC50)

CK2:98 nM (IC50)

Autophagy

體外研究 LY294002（5μM）完全抑制HepG2細(xì)胞中PKB的磷酸化。 LY294002（5μM）也顯示阻斷胰島素誘導(dǎo)的CHO-IR細(xì)胞中PKB Ser473的磷酸化[1]。 LY294002也是CK2（酪蛋白激酶2）的有效抑制劑，IC50為98 nM。 LY294002還能夠降低絲氨酸/蘇氨酸激酶GSK3α和β的兩種同種型的激酶活性[2]。當(dāng)CNE-2Z細(xì)胞系在含有LY294002（0μM，10μM，25μM，50μM和75μM）的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)和48小時(shí)時(shí)，細(xì)胞增殖以劑量依賴性方式顯著降低[3] ]。

體內(nèi)研究 與對(duì)照組相比，用LY294002（ip，50mg / kg，75mg / kg）治療顯著降低了平均NPC腫瘤負(fù)荷。用10mg / kg或25mg / kg LY294002治療在降低腫瘤負(fù)荷方面不太有效。用LY294002治療的平均NPC腫瘤負(fù)荷以劑量依賴性方式顯著降低，而對(duì)照組和治療組之間的平均體重沒(méi)有明顯差異（LY294002,10mg / kg，25mg / kg，50mg / kg和75）。毫克/公斤）[3]。

激酶實(shí)驗(yàn) PI828和LY294002的PI3K抑制在放射測(cè)定法中使用具有1μMATP的純化的重組酶（IA類和IB類）測(cè)定。激酶反應(yīng)在室溫（24℃）下進(jìn)行1小時(shí)，并通過(guò)加入PBS終止。隨后使用S形劑量 - 響應(yīng)曲線擬合（可變斜率）確定IC 50值。通過(guò)激酶選擇性篩選確定CK2和GSK3β（糖原合成酶激酶3β）抑制。在10μMATP中對(duì)抗Upstate激酶組測(cè)試抑制劑（10μM; PI828和LY294002）[2]。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn) 將人鼻咽癌細(xì)胞系CNE-2Z以5000個(gè)細(xì)胞/孔接種到96孔板中。接種細(xì)胞后24小時(shí)，除去培養(yǎng)基并在溶解于DMSO或DMSO中的LY294002（0μM，10μM，25μM，50μM和75μM）存在下更換另外24小時(shí)和48小時(shí)。 H。為了避免DMSO對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的任何非特異性毒性作用，在所有實(shí)驗(yàn)中DMSO濃度維持在0.5％。向每個(gè)孔中加入MTT染料（5mg / mL）。通過(guò)加入DMSO終止反應(yīng)，并在多孔板讀數(shù)器上在490nm處測(cè)量光密度。減去不存在細(xì)胞時(shí)培養(yǎng)基的背景吸光度。所有樣品一式三份進(jìn)行測(cè)定，并計(jì)算每個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值。結(jié)果表示為對(duì)照的百分比，其被認(rèn)為是100％[3]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 小鼠[3]無(wú)胸腺裸鼠在6-8周時(shí)使用。將小鼠隨機(jī)分成5個(gè)免費(fèi)分成組（n = 4只小鼠）。將小鼠置于相同的環(huán)境中，控制溫度，濕度和12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)。將小鼠皮下接種CNE-2Z細(xì)胞（在200μLRPMI-1640中1×10 6個(gè)細(xì)胞/小鼠）到側(cè)腹。腫瘤攝取率為100％。 1周后，對(duì)不同劑量的LY294002（10mg / kg，25mg / kg，50mg / kg和75mg / kg，每周兩次（n = 4只小鼠））的異種移植小鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)注射，每組監(jiān)測(cè)處理過(guò)的小鼠的任何體征。每周測(cè)量?jī)纱误w重和腫瘤大小。用卡尺測(cè)量腫瘤大小，計(jì)算腫瘤體積（體積=長(zhǎng)軸×短軸2）。治療結(jié)束時(shí)，將所有小鼠安樂(lè)死。將一部分腫瘤組織固定在福爾馬林中并包埋在石蠟中，另一部分在-70℃下保存。通過(guò)腹腔注射戊巴比妥麻醉大鼠[4]體重220-240g的雄性Sprague-Dawley大鼠鈉（50mg / kg）。將動(dòng)物分成3組：NMDA +載體（DMSO）（n = 46），NMDA + LY294002（50nmol）（n = 25）和NMDA +渥曼青霉素（50nmol）（ n = 23）。將LY294002或渥曼青霉素與200 nmol NMDA混合，總體積為5μL，注射到一只眼睛的玻璃體腔內(nèi)。相同體積的DMSO是注射液。進(jìn)入對(duì)側(cè)眼的玻璃體腔，用作對(duì)照。使用32號(hào)針在顯微鏡下進(jìn)行注射，所述針連接到微量注射器。將針插入角膜緣后約1mm處。在注射后第2天和第7天評(píng)估視網(wǎng)膜中神經(jīng)元和血管的損傷。還研究了單獨(dú)使用LY294002或Wortmannin的玻璃體內(nèi)治療對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元和血管的影響。

參考文獻(xiàn)

[1]. Chaussade C, et al. Evidence for functional redundancy of class IA PI3K isoforms in insulin signalling. Biochem J. 2007 Jun 15;404(3):449-58.

[2]. Gharbi SI, et al. Exploring the specificity of the PI3K family inhibitor LY294002. Biochem J. 2007 May 15;404(1):15-21.

[3]. Jiang H, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor(LY294002) induces apoptosis of human nasopharyngeal carcinoma invitro and in vivo. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Apr 22;29:34.

[4]. Ueda K, et al. Differential effects of LY294002 and wortmannin on neurons and vascular endothelial cells in the rat retina. Pharmacol Rep. 2013;65(4):854-62.

[5]. Wang X, et al. Remote Ischemic Postconditioning Protects against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibition of the RAGE-HMGB1 Pathway. Biomed Res Int. 2018 Jan 23;2018:4565630.

 2-嗎啉代-8-苯基色酮物理化學(xué)性質(zhì)

密度 1.3±0.1 g/cm3

沸點(diǎn) 494.6±45.0 °C at 760 mmHg

熔點(diǎn) 182-184oC

分子式 C19H17NO3

分子量 307.343

閃點(diǎn) 253.0±28.7 °C

精確質(zhì)量 307.120850

PSA 42.68000

LogP 3.82

外觀性狀 淡黃色固體

蒸汽壓 0.0±1.3 mmHg at 25°C

折射率 1.627

儲(chǔ)存條件

保存方法：2 -8 °C

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